Hersenorganoïde bereikt recordleeftijd 

Onderzoekers van het UMC Utrecht hebben hersenorganoïden, driedimensionale klompjes cellen die menselijke hersenen nabootsen, langer dan ooit in leven gehouden. Meer dan vijf jaar bleef het hersenweefsel zich ontwikkelen op een manier die sterk lijkt op de ontwikkeling van een menselijk brein. De resultaten zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature. Het model maakt het mogelijk om een veel groter deel van de menselijke hersenontwikkeling in het laboratorium te volgen. Dat biedt nieuwe kansen voor onderzoek naar hersenaandoeningen en het testen van medicijnen.

Het menselijk brein ontwikkelt zich tot ongeveer het twintigste levensjaar. Om die lange ontwikkeling te bestuderen, maken onderzoekers veel gebruik van gedoneerd menselijk hersenweefsel en diermodellen. Die hebben de afgelopen jaren veel inzicht opgeleverd, maar kennen ook beperkingen. Zo laat hersenweefsel van donoren alleen momentopnames zien en verschillen de hersenen van dieren op belangrijke punten van die van mensen. 

Daarom gebruiken onderzoekers steeds vaker hersenorganoïden: een model van menselijk hersenweefsel dat onderzoekers uit stamcellen kweken. "Met deze modellen kunnen we de ontwikkeling stap voor stap volgen en onderzoeken hoe verschillende hersencellen ontstaan", zegt Noelia Antón-Bolaños universitair docent bij het UMC Utrecht. Tot nu toe bleef dat echter beperkt tot de eerste maanden, omdat de modellen daarna stopten met ontwikkelen. Onderzoekers zochten daarom uit hoe zij deze modellen jarenlang konden laten doorgroeien. 

Jarenlang zorgvuldig verzorgen 

De grote uitdaging was om de hersenorganoïden jarenlang gezond te houden. Onderzoekers kweken de organoïden in een speciale voedingsvloeistof met onder meer vitaminen, suikers en zouten. In een standaard kweekvloeistof overleefden de modellen echter niet langer dan enkele maanden. "Tijdens de ontwikkeling van het menselijk brein geven zenuwcellen spontaan signalen aan elkaar door", legt Noelia uit. "Een standaard kweekvloeistof stimuleert die communicatie onvoldoende. Door de samenstelling aan te passen bleven de zenuwcellen actief en leefden ze veel langer." Daarnaast verzorgden vaste onderzoekers de organoïden jarenlang in een geïsoleerde kweekomgeving. 

Dankzij die aanpak konden de onderzoekers de organoïden meer dan vijf jaar in leven houden. Ondertussen onderzochten ze op verschillende momenten welke celtypen aanwezig waren, welke genen actief waren en hoe de zenuwcellen met elkaar communiceerden. 

_{In het lab gekweekte hersenorganoïden op een glazen plaatje. Foto: D.C.N. van der Heijden (Denise).}

Het model hield de tijd bij 

De onderzoekers keken vervolgens of de organoïden alleen in leven bleven of zich ook echt bleven ontwikkelen. Dat laatste bleek uit meerdere signalen. Zo verschenen de verschillende typen hersencellen in dezelfde volgorde als tijdens de menselijke hersenontwikkeling en maakten ze complexe verbindingen met elkaar. Ook werden genen op de juiste momenten aan- en uitgezet. 

Het sterkste bewijs vonden de onderzoekers in kleine chemische veranderingen in het DNA. "In het menselijk brein stapelen deze veranderingen zich op volgens een vast patroon", legt Noelia uit. "Datzelfde patroon zagen we ook in de hersenorganoïden." Na ongeveer een jaar verschenen zelfs kenmerken die bij mensen normaal pas na de geboorte ontstaan. "De cellen zitten buiten het lichaam, maar volgen toch ongeveer hetzelfde ontwikkelritme als wij. En nog nauwkeuriger dan we al dachten." 

Oude cellen weer actief 

De onderzoekers ontdekten ook dat de ontwikkelde cellen onthouden in welke fase van de ontwikkeling ze zitten. "Wanneer we een oude organoïde uit elkaar haalden en de cellen opnieuw lieten groeien, maakten ze de celtypen die bij een late ontwikkelingsfase horen", vertelt Noelia. "Maar toen we oude en jonge cellen samen kweekten, gebeurde iets opvallends: de oude cellen konden weer neuronen maken. Ze maakten daarbij geen neuronen uit een vroege ontwikkelingsfase, maar neuronen die juist later in de ontwikkeling ontstaan." 

Dat is bijzonder, omdat de menselijke hersenen relatief vroeg stoppen met het maken van neuronen en daarna vooral andere hersencellen, zoals gliacellen, produceren. "Als we begrijpen welke signalen oudere cellen weer aanzetten tot het maken van neuronen, kan dat nieuwe mogelijkheden bieden voor onderzoek naar hersenziekten waarbij zenuwcellen verloren gaan." 

Onderzoek naar hersenaandoeningen 

Doordat de hersenmodellen zich jarenlang blijven ontwikkelen, kunnen onderzoekers veel beter bestuderen wat er tijdens de menselijke hersenontwikkeling gebeurt. Dat helpt bij onderzoek naar aandoeningen zoals autisme en schizofrenie, waarbij fouten in de hersenontwikkeling een belangrijke rol spelen. 

"Daarnaast zijn deze hersenorganoïden goed reproduceerbaar", zegt Noelia. "Dat betekent dat we steeds opnieuw vergelijkbare modellen kunnen maken." Daardoor kunnen onderzoekers in de toekomst mogelijk ook medicijnen testen op organoïden die hersenaandoeningen nabootsen.  

Ondertussen blijven de hersenorganoïden zich nog verder ontwikkelen in het laboratorium. De onderzoekers willen nu bestuderen hoe prikkels uit de omgeving, zoals licht en geluid, die ontwikkeling verder vooruitbrengen. "We weten nu dat deze modellen zich jarenlang kunnen blijven ontwikkelen”, zegt Noelia. "De volgende stap is begrijpen hoe we die ontwikkeling nog beter kunnen nabootsen. Zo kunnen we steeds beter bestuderen hoe het menselijk brein zich ontwikkelt." 

Over dit onderzoek 

Dit onderzoek is uitgevoerd aan Harvard University, in het laboratorium van Paola Arlotta. Het onderzoek werd geleid door Noelia Antón-Bolaños en Irene Faravelli.